Lederfolin è un farmaco a base di calcio levo-folinato pentaidrato, appartenente al gruppo terapeutico degli antidoti. È commercializzato in Italia da Pfizer S.r.l.
Indicazioni Terapeutiche
L'uso del calcio levo-folinato in oncologia trova indicazione elettiva in associazione alle fluoropirimidine nel trattamento del carcinoma del colon retto metastatico con intento palliativo, nel trattamento precauzionale (adiuvante) del carcinoma colon-rettale operato radicalmente e nel "rescue" (salvataggio) da alte dosi di metotressato o di altri farmaci analoghi.
Lederfolin trova utilità come antidoto di dosi eccessive di antagonisti dell'acido folico e per combattere gli effetti collaterali indotti da aminopterina (acido 4-aminopteroilglutammico) e da metotressato (acido 4-amino-N10-metil-pteroil-glutammico).
Il farmaco trova inoltre indicazione in tutte le forme anemiche da carenza di folati dovute ad aumentata richiesta, ridotta utilizzazione, insufficiente apporto dietetico di folati.
Non esiste alcuna indicazione per un uso di Lederfolin per l'anemia perniciosa o di altre anemie megaloblastiche conseguenti a carenza di vitamina B12.
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Controindicazioni
Lederfolin è controindicato in caso di:
- Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
- Trattamento in concomitanza con ceftriaxone, anche in caso di linee di infusione separate.
- Trattamento dell'anemia perniciosa o di altre anemie megaloblastiche dovute a carenza di vitamina B12, se non in associazione alla stessa.
Avvertenze e Precauzioni d'Uso
Il calcio levo-folinato deve essere usato con il Methotrexate o 5-fluorouracile solo sotto la diretta supervisione di un medico esperto nell'uso di agenti chemioterapici per il cancro.
Il trattamento con calcio levo-folinato può mascherare l'anemia perniciosa ed altre anemie dovute a carenza di vitamina B12.
Molti medicinali citotossici -inibitori diretti o indiretti della sintesi del DNA- portano alla macrocitosi (idrossicarbamide, citarabina, mercaptopurina, tioguanina). Tale macrocitosi non deve essere trattata con acido folinico.
In pazienti epilettici trattati con fenobarbital, fenitoina, primidone e succinimide c'è il rischio di aumentare la frequenza delle crisi epilettiche a causa della diminuzione delle concentrazioni plasmatiche dei farmaci anti-epilettici.
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È raccomandato il monitoraggio clinico e il monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche in quanto potrebbe essere necessario un adeguamento del dosaggio dell'anti-epilettico durante la somministrazione di calcio folinato e dopo la sua interruzione.
Convulsioni e/o sincope sono stati riportati raramente in pazienti portatori di tumore in trattamento con calcio levo-folinato, di solito in associazione a fluoripirimidine, ed in particolare in pazienti con metastasi al sistema nervoso centrale o in pazienti predisposti; tuttavia non è stata stabilita una correlazione diretta con questi episodi.
Calcio Levo-folinato/5-fluorouracile
Il calcio levo-folinato può potenziare il rischio di tossicità del 5- fluorouracile, particolarmente in pazienti anziani o debilitati. Le manifestazioni più comuni sono leucopenia, mucosite, stomatite e/o diarrea, che possono dipendere dal dosaggio impiegato.
Quando il calcio levo-folinato ed il 5-fluorouracile sono usati in combinazione, il dosaggio di 5-fluorouracile deve essere ridotto maggiormente in caso di tossicità rispetto a quando il 5-fluorouracile viene usato da solo.
Il trattamento combinato con 5-fluorouracile/calcio levo-folinato non deve essere iniziato né continuato in pazienti con sintomi di tossicità gastrointestinale, indipendentemente dalla gravità, fino a che tutti questi sintomi siano completamente scomparsi.
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Poiché la diarrea potrebbe essere un segno di tossicità gastrointestinale, i pazienti che presentano diarrea devono essere attentamente monitorizzati fino a che i sintomi sono scomparsi completamente, dal momento che si può verificare un rapido deterioramento clinico che porta a morte.
Se si manifestano diarrea e/o stomatite si raccomanda di ridurre la dose di 5-FU fino a che i sintomi non siano completamente scomparsi.
Specialmente pazienti anziani e pazienti con un basso rendimento fisico causato dalla malattia sono inclini a questo tipo di tossicità. Pertanto, deve essere prestata particolare attenzione quando si trattano tali pazienti.
I livelli di calcio devono essere monitorizzati nei pazienti che ricevono il trattamento combinato 5-fluorouracile/calcio levo- folinato e un supplemento di calcio deve essere fornito se i livelli di calcio sono bassi.
Calcio Levo-folinato/Methotrexate
É stata riportata morte con la somministrazione intratecale di calcio levo-folinato, a seguito di sovradosaggio intratecale di Methotrexate.
Il calcio levo-folinato non ha alcun effetto sulla tossicità non ematologica del Methotrexate come la nefrotossicità generata dalla precipitazione del Methotrexate e/o del suo metabolita nel rene.
I pazienti in cui si osserva un ritardo dell'eliminazione precoce del Methotrexate, hanno più probabilità di sviluppare insufficienza renale reversibile e tutte le tossicità associate al Methotrexate.
La presenza di insufficienza renale preesistente o indotta da Methotrexate è potenzialmente associata con il ritardo dell'escrezione di Methotrexate e può aumentare la necessità di dosi maggiori o di un uso più prolungato di calcio levo-folinato.
Dosi eccessive di calcio levo-folinato devono essere evitate dal momento che esse possono danneggiare l'attività antitumorale di Methotrexate, specialmente nei tumori dell'SNC in cui il calcio levo-folinato si accumula dopo cicli ripetuti.
Un sovradosaggio accidentale con un antagonista dei folati, come il Methotrexate, deve essere trattato come emergenza medica.
Maggiore è l'intervallo di tempo tra la somministrazione di Methotrexate ed il “rescue“ con calcio levo-folinato, minore è l'efficacia del calcio levo-folinato nel contrastare la tossicità.
Si raccomanda di controllare la creatinina sierica e i livelli sierici di Methotrexate: almeno una volta al giorno.
In caso di sovradosaggio da Methotrexate o di ritardata escrezione, monitorare il pH delle urine per assicurare il mantenimento di un valore ≥7.
Durante il trattamento con Lederfolin devono essere evitati cibi, bevande e medicinali che possono aumentare l'acidità urinaria.
Interazioni
In caso di somministrazione congiunta ad antagonisti dell'acido folico (come cotrimoxazolo, pirimetamina e metotrexato) l'efficacia di questi ultimi può risultare sia ridotta che completamente neutralizzata.
Il calcio levo-folinato può diminuire gli effetti degli antiepilettici, quali ad es. fenobarbital, primidone, fenitoina e succinimide e può aumentare la frequenza di crisi epilettiche perché causa un loro aumentato metabolismo epatico.
La somministrazione concomitante di cloramfenicolo e acido folico in pazienti con carenza di folati può provocare un antagonismo della risposta ematopoietica dell'acido folico.
Il calcio levofolinato può aumentare la tossicità del fluorouracile e di altre fluoropirimidine.
Il trattamento combinato con ceftriaxone è controindicato, anche in caso di utilizzo di linee di infusione separate per il rischio fatale di precipitazione del sale di ceftriaxone-calcio nel flusso sanguigno del neonato.
Sono stati riferiti casi di precipitazione renale, principalmente in bambini sopra i 3 anni di età trattati con dosi giornaliere elevate (es. ≥ 80 mg/kg/die) o con dosi totali superiori ai 10 grammi e che presentavano altri fattori di rischio (es. restrizione di fluidi, pazienti costretti a letto).
È stata osservata precipitazione del sale di calcio-ceftriaxone nella colecisti, principalmente in pazienti trattati con dosi superiori alla dose standard raccomandata.
Posologia e Modo di Somministrazione
Nella somministrazione per via endovenosa non devono essere iniettati più di 80 mg di calcio levo-folinato per minuto a causa del contenuto in calcio della soluzione.
Nel trattamento del carcinoma del colon-retto, in associazione con le fluoropirimidine, il dosaggio del calcio levo-folinato viene determinato in funzione dei protocolli chemioterapici adottati.
Le posologie più frequentemente utilizzate in associazione al 5-fluorouracile sono 100 mg/m2/die per 5 giorni consecutivi in infusione lenta (10 min.) ogni 4 settimane o 250 mg/m2/settimana per 6 settimane seguite da 2 di intervallo.
Nel "rescue" ad alte dosi di metotressato il calcio levo-folinato è efficace nella prevenzione della mielosoppressione alle dosi di 100 mg/m2 per livelli sierici di metotressato di 10-6 M.
Per le istruzioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere il foglietto illustrativo.
Sovradosaggio
Non sono state riferite sequele in pazienti che hanno assunto significativamente più calcio levo-folinato rispetto al dosaggio raccomandato.
Quantità eccessive di calcio levo-folinato possono annullare gli effetti chemioterapici degli antagonisti dell'acido folico.
In caso si dovesse verificare un sovradosaggio della combinazione di 5-fluorouracile e calcio levo-folinato, devono essere seguite le istruzioni per il sovradosaggio per il 5-fluorouracile.
Effetti Indesiderati
I seguenti effetti indesiderati osservati e segnalati durante il trattamento con calcio levo-folinato sono classificati in base alla frequenza:
Disturbi del sistema immunitario
- Molto raro: reazioni allergiche incluse reazioni anafilattoidi/anafilattiche (compreso lo shock) e orticaria
Patologie del sistema nervoso
- Raro: aumento della frequenza delle crisi epilettiche e/o sincope
Patologie gastrointestinali
- Raro: patologie gastrointestinali dopo alte dosi
Disturbi psichiatrici
- Raro: insonnia, agitazione e depressione dopo alte dosi
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
- Non Comune: febbre è stata osservata dopo la somministrazione di calcio levo-folinato come soluzione per iniezione
Casi di Sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e di Necrolisi Tossica Epidermica (NTE), alcuni fatali, sono stati riportati in pazienti riceventi calcio levo-folinato in combinazione con altri agenti con un'associazione accertata a questi disturbi.
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