L'acido ursodesossicolico, noto anche come ursodiolo, è un acido biliare idrofilo utilizzato con successo nel trattamento delle malattie epatiche colestatiche nell'uomo e negli animali. Viene utilizzato in ambito veterinario, soprattutto nei cani con malattie del fegato, per dissolvere o prevenire la formazione di calcoli biliari contenenti colesterolo. Per i bambini o per coloro che hanno difficoltà di deglutizione, è spesso richiesto un farmaco liquido. L'acido ursodesossicolico, utilizzato per il trattamento di affezioni alle vie biliari, può essere formulato come sciroppo, quando il prodotto industriale risulta mancante.
Denominazione e Categoria Farmacoterapeutica
La denominazione del farmaco è URSOBIL SCIROPPO - GOCCE, appartenente alla categoria delle terapie biliari.
Principi Attivi
Il principio attivo è l'Acido ursodesossicolico estere solforico, sale sodico - Acido Ursulcolico - (pari a g 25,40 di acido ursodesossicolico).
Eccipienti
- Gocce: lycasin, saccarina sodica, acido deidroacetico sale sodico, metile p-idrossibenzoato, crema olandese, acqua depurata.
- Sciroppo: sorbitolo, alcool etilico, acido deidroacetico sale sodico, metile p-idrossibenzoato, erbe alpine, acqua depurata.
Indicazioni Terapeutiche
L'acido ursodesossicolico è indicato per:
- Alterazioni qualitative o quantitative della funzione biligenetica, comprese le forme con bile sovrasatura in colesterolo, per opporsi alla formazione di calcoli di colesterolo o per realizzare condizioni idonee alla dissoluzione se sono già presenti calcoli radiotrasparenti: in particolare calcoli colecistici in colecisti funzionante e calcoli nel coledoco residuanti o ricorrenti dopo interventi sulle vie biliari.
- Dispepsie biliari.
Controindicazioni
L'acido ursodesossicolico non deve essere utilizzato in pazienti affetti da:
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- Infiammazione acuta della colecisti o delle vie biliari.
- Occlusione delle vie biliari (occlusione del dotto biliare comune o cistico).
- Coliche biliari frequenti.
- Calcoli calcificati radio-opachi.
- Alterata contrattilità della colecisti cistifellea.
- Ipersensibilità al principio attivo, agli acidi biliari, o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
- Malattie epatiche croniche.
- Cirrosi epatica.
Il preparato è controindicato anche in età pediatrica.
Posologia e Modalità d'uso
Sciroppo: Nell'uso prolungato, per ridurre le caratteristiche litogene della bile, la posologia media giornaliera è di 15.75 mg/Kg di ursulcolico pari a 10 mg/Kg di ursodesossicolico, pari a 2-3 misurini da 8ml. Gocce: Nell'uso prolungato, per ridurre le caratteristiche litogene della bile, la posologia media giornaliera è di 15.75 mg/Kg di ursulcolico pari a 10 mg/Kg di ursodesossicolico, pari a 25 gocce 2-3 volte al giorno. Nelle sindromi dispeptiche sono generalmente sufficienti dosi di 300 mg/die, suddivise in 2-3 somministrazioni.
Per mantenere le condizioni idonee allo scioglimento dei calcoli già presenti, la durata del trattamento deve essere almeno di 4-6 mesi, anche fino a 12. Le dosi possono essere modificate a giudizio del medico; in particolare, l'ottima tollerabilità del preparato permette di adottare anche dosi più elevate.
Conservazione
Il preparato deve essere conservato "nelle ordinarie condizioni ambiente" previste dalla F.U.IX Ed.
Avvertenze Speciali
Durante i primi 3 mesi di trattamento, i parametri di funzionalità epatica AST (SGOT), ALT (SGPT) e g-GT devono essere monitorati dal proprio medico ogni 4 settimane e in seguito ogni 3 mesi. Oltre a permettere l'identificazione di pazienti responsivi e non in trattamento per cirrosi biliare primaria, tale monitoraggio dovrebbe inoltre favorire una precoce diagnosi di un potenziale deterioramento epatico, particolarmente in pazienti con cirrosi biliare primaria in stadio avanzato.
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Quando utilizzato per la dissoluzione di calcoli colesterolici: Al fine di comprovare il miglioramento terapeutico e la temporanea identificazione della calcificazione dei calcoli, a seconda della loro dimensione, la colecisti deve essere visualizzata (colecistografia orale) con visione d'insieme e delle vie occluse in posizione ortostatica e supina (controllo tramite ultrasuoni) 6-10 mesi dopo l'inizio del trattamento.
Se non è possibile una visualizzazione della colecisti con immagini a raggi X, o in caso di calcoli calcificati, contrattilità della colecisti danneggiata o episodi frequenti di coliche biliari, l'acido ursodesossicolico non deve essere utilizzato. Le donne che assumono Ursobil per la dissoluzione di calcoli colesterolici devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace non ormonale, poiché i contraccettivi ormonali possono aumentare la litiasi biliare.
Quando utilizzato per il trattamento della cirrosi biliare primaria di stadio avanzato: in casi molto rari è stato osservato scompenso della cirrosi epatica, che è parzialmente regredito dopo l'interruzione del trattamento. In pazienti con Cirrosi Biliare Primitiva, in rari casi i sintomi clinici possono peggiorare all'inizio del trattamento, ad esempio può aumentare il prurito. In caso di diarrea, la dose deve essere ridotta e in caso di diarrea persistente, il trattamento deve essere interrotto.
Un eventuale controllo della composizione biliare inteso a verificare l'avvenuta desaturazione in colesterolo rappresenta un importante elemento di previsione per un esito favorevole del trattamento. Qualora vengano iniziati trattamenti dissolutori a lungo termine, è opportuno effettuare un controllo preliminare delle transaminasi e della fosfatasi alcalina.
Il farmaco gocce e sciroppo contiene metile p-idrossibenzoato. Può causare reazioni allergiche (anche ritardate). Il farmaco in gocce contiene lycasin. Se il medico le ha diagnosticato una intolleranza ad alcuni zuccheri, lo contatti prima di prendere questo medicinale. Lo sciroppo contiene sorbitolo e alcool etilico. Questo medicinale contiene piccole quantità di etanolo (alcool) inferiori a 100 mg per dose.
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Interazioni Farmacologiche
L'acido ursodesossicolico non deve essere co-somministrato con colestiramina, colestipol o antiacidi contenenti idrossido di alluminio e/o smectite (ossido di alluminio), poiché legano l'acido ursodesossicolico nell'intestino e ne inibiscono l'assorbimento e l'efficacia. Nel caso fosse necessario l'impiego di tali sostanze, devono essere assunte 2 ore prima o dopo l'assunzione di acido ursodesossicolico.
L'acido ursodesossicolico può aumentare l'assorbimento intestinale della ciclosporina. Nei pazienti in trattamento con ciclosporina deve esserne monitorata la concentrazione ematica dal proprio medico e la dose di ciclosporina deve essere adattata, se necessario.
In casi isolati l'acido ursodesossicolico può ridurre l'assorbimento della ciprofloxacina. In studi clinici con volontari sani la co-somministrazione di acido ursodesossicolico (500 mg al giorno) e rosuvastatina (200 mg al giorno) ha provocato un lieve aumento dei livelli plasmatici di rosuvastatina. La rilevanza clinica di questa interazione anche rispetto alle altre statine non è nota.
L'acido ursodesossicolico ha mostrato di ridurre il picco delle concentrazioni plasmatiche (C max) e l'area sotto la curva (AUC) del calcio antagonista nitrendipina in volontari sani. Si raccomanda un attento monitoraggio dell'esito dovuto all'utilizzo concomitante di nitrendipina e acido ursodesossicolico. Può essere necessario un aumento della dose di nitrendipina.
E' stata inoltre riportata un'interazione con la riduzione dell'effetto terapeutico del dapsone. Tali osservazioni, unitamente alle prove in vitro indicano una potenziale induzione degli enzimi 3A del citocromo P450 da parte dell'acido ursodesossicolico. L'induzione non è comunque stata osservata in uno studio di interazione ben strutturato con budesonide, che è un noto substrato del citocromo P450 3A.
Gli estrogeni e gli agenti riduttori del colesterolo sierico come il clofibrato possono aumentare la secrezione del colesterolo epatico e possono quindi favorire la litiasi biliare, che è un effetto collaterale all'utilizzo di acido ursodesossicolico per la dissoluzione dei calcoli. Evitare l'associazione con farmaci che aumentano l'eliminazione biliare del colesterolo (estrogeni, contraccettivi ormonali, alcuni ipolipemizzanti).
Effetti Indesiderati
Per la classificazione delle frequenze degli effetti indesiderati è stata usata la seguente convenzione: molto comune (>= 1/10), comune (>=1/100 ma < 1/10), non comune (>= 1/1000 ma < 1/100), rara (>= 1/10000 ma < 1/1000), molto rara (< 1/10000), non nota.
Patologie gastrointestinali: in studi clinici, sono comunemente riportati episodi di feci pastose o diarrea durante la terapia con acido ursodesossicolico. Molto raramente, durante il trattamento della cirrosi biliare primaria si è verificato dolore addominale severo del quadrante destro superiore.
Patologie epatobiliari: in casi molto rari si è verificata calcificazione dei calcoli biliari durante il trattamento con acido ursodesossicolico. Durante il trattamento della cirrosi biliare primaria di stadio avanzato, molto raramente è stato osservato scompenso della cirrosi epatica, che è parzialmente regredito dopo l'interruzione del trattamento.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: molto raramente, può manifestarsi orticaria. La tollerabilità del preparato alle dosi consigliate è di norma buona. Solo occasionalmente sono state riscontrate irregolarità dell'alvo, che generalmente scompaiono proseguendo il trattamento.
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.
Gravidanza e Allattamento
Studi sugli animali non hanno mostrato un'influenza dell'acido ursodesossicolico sulla fertilità. Non sono disponibili dati sugli effetti della fertilità negli essere umani dopo il trattamento con acido ursodesossicolico. Non vi sono dati o vi sono in quantità limitata provenienti sull'uso dell'acido ursodesossicolico nelle donne in stato di gravidanza. Studi su animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva durante la prima fase della gestazione.
Il medicinale non deve essere usato durante la gravidanza se non strettamente necessario. Le donne in età fertile devono essere trattate solo se utilizzano un metodo contraccettivo sicuro: si consigliano contraccettivi orali non ormonali o a basso contenuto di estrogeni. Tuttavia nelle pazienti che assumono il farmaco per la dissoluzione dei calcoli, si raccomanda l'uso di un metodo contraccettivo efficace non ormonale, poiché i contraccettivi orali ormonali possono aumentare la litiasi biliare. Prima di iniziare il trattamento escludere una possibile gravidanza.
In base ai pochi casi documentati di allattamento al seno i livelli di acido ursodesossicolico sono molto bassi e non sono probabilmente prevedibili effetti indesiderati nei bambini allattati al seno. Si ricorda inoltre che la somministrazione di Ursobil sciroppo, per il suo contenuto in alcool, è controindicata in gravidanza.
Effetti Terapeutici dell'Acido Ursodesossicolico
Tra i suoi effetti si evidenzia la capacità di sopprimere il flusso biliare, ridurre la secrezione di colesterolo, diminuire la quantità di colesterolo assorbito dall'intestino e ridurre gli effetti tossici per il fegato dei sali biliari. Presenta anche una serie di proprietà epatoprotettive tra cui effetti immunomodulatori, citoprotettivi e di stabilizzazione della membrana sulle cellule epatiche.
Sembra essere ben tollerato in ambito veterinario, producendo pochi effetti collaterali, dei quali l'evento più probabile è la diarrea. Sotto consiglio veterinario, per risolvere questo effetto collaterale possono essere indicati lo svuotamento gastrico, il carbone attivo o la somministrazione orale di un antiacido contenente alluminio.
Il dosaggio abituale di acido ursodesossicolico nel trattamento dei cani è di 5-15mg/kg somministrato con il cibo ogni 12 ore per trattare patologie quali l'epatite cronica, la fibrosi cistica e la cirrosi biliare primaria. Ci sono meno informazioni sull'uso dell'acido ursodesossicolico nei gatti, ma può essere usato in caso di epatite cronica e shunt portosistemici congeniti.
Uno studio del 2017 ne aveva valutato l'efficacia per il trattamento di gatti con la sindrome dell'intestino corto. Tra le modifiche che si sono registrate con il suo utilizzo: la profondità della cripta e un profondo aumento dell'attività specifica della sucrasi. Inoltre, ha migliorato la diarrea, un sintomo fondamentale della SBS, che si riflette in una frequenza considerevolmente ridotta di defecazione e in una migliore forma e consistenza delle feci.
Preparazione Galenica
Dal punto di vista formulativo, è molto solubile in alcool e praticamente insolubile in acqua. Per prepararlo si può prendere spunto dallo studio di Polonini e da Silva, che hanno studiato la stabilità di una sospensione orale di ursodesossicolico con una base pronta per sospensioni e sciroppi. La preparazione è presente anche nella British Pharmacopoeia come preparato officinale. L'acido ursodesossicolico è di sapore amaro, quindi si presterà attenzione anche agli aspetti organolettici.
Esempio formulativo:
Materiali: Bilancia, becher, bacchetta di vetro, cilindro graduato
- Acido ursodesossicolico 2 g
- Base pronta per sospensioni q.b. a 100 ml.
In un becher, umettare l'acido ursodesossicolico con la base pronta. Aggiungere quindi sotto costante agitazione alcuni millilitri di base pronta. Portare infine a volume con cilindro graduato.
Lo studio conclude affermando una validità di 3 mesi quando conservato la sospensione tra 2 e 8°C. Consigliabile tuttavia attenersi alle indicazioni di farmacopea che prevedono una durata massima di 30 giorni. La ricetta avrà il regime di ricetta ripetibile.
Necessaria la REV con attenzioni sulla formulazione (Uso veterinario)
Essendo destinato all'utilizzo per animali da compagnia si richiede la REV per l'allestimento della preparazione e si presti attenzione al gusto e dimensione delle capsule. Queste accortezze formulative permetteranno di rendere più semplice la somministrazione da parte dei proprietari.
Esempio formulativo (Uso veterinario):
Materiali: cilindro graduato, incapsulatrice, mortaio, pestello
- Acido ursodesossicolico 72 mg
- Eccipienti qb.
Nel cilindro trasferire la quantità totale di eccipiente fino ad arrivare ad un volume confacente il tipo di capsule da impiegare. Ad esempio, per 100 capsule tipo 2 il cilindro dovrà arrivare a 30 ml. Si pesa a parte il principio attivo e quindi si leviga su mortaio in progressione geometrica con l'eccipiente precedentemente calcolato fino ad omogeneità. Dopo aver preparato l'incapsulatrice si procede quindi al riempiemento delle capsule. Si effettuerà quindi il saggio di uniformità di massa, di tenuta delle capsule e del confezionamento e si valuterà la correttezza delle dosi posologiche allestite.
Effetti dell'Acido Ursodesossicolico sul Microbiota Intestinale
Fondamentale per la sua sintesi a livello endogeno ed il suo meccanismo d'azione quando assunto come farmaco è il microbiota intestinale. Infatti, viene creato come derivato dell'acido colico dai probiotici naturalmente presenti nell'intestino.
Quanto introdotto come medicinale, viene assorbito con trasporto passivo a livello del colon e del digiuno, viene poi coniugato con glicina e taurina a livello epatico per poi essere eliminato con la bile. Dopo qualche settimana, l'acido ursodesossicolico arriva a rappresentare oltre il 70% dell'intera bile. Questo implica una riduzione della formazione di calcoli di colesterolo.
La principale funzione dell'acido ursodesossicolico è infatti la miglior solubilizzazione dei Sali di colesterolo, prevenendone la precipitazione e la formazione di calcoli. Viene soppressa anche la sintesi di colesterolo ed il suo assorbimento intestinale.
A corollario di queste sua azione, alcuni studi riportano gli effetti sui recettori per i glucocorticoidi. Sembra anche in grado di stimolare la sintesi di glutatione endogeno. Sebbene ancora da confermare, queste ipotesi potrebbero allargare i meccanismi aggiungendo una componente antinfiammatoria sul parenchima epatico.
L'assunzione dell'acido ursodesossicolico può migliorare la qualità della vita dei pazienti che lo impiegano non solo per l'effetto diretto sulla bile e sul parenchima epatico. Infatti, a seguito della sua assunzione, si è osservato anhce una riduzione della percezione dell'affaticamento nei pazienti con alterata funzionalità epatica. In particolare, gli studiosi hanno visto un aumento della forza del 30% rispetto al placebo.
Gli effetti collaterali più comuni sono cefalea, bradicardia, reazioni dermatologiche e disturbi gastrointestinali.
Bisogna prestare attenzione alla concomitante somministrazione di sostanze che inibiscono l'assorbimento intestinale degli acidi biliari, come ad esempio la colestiramina, e con farmaci che aumentano l'eliminazione biliare del colesterolo (estrogeni, contraccettivi orali, alcuni ipolipemizzanti). Che possono alterarne la farmacocinetica.
Fonti
- Medicamenta Vet Clin North Am Small Anim Pract. 2017 May;47(3):645-663
- Fundam Clin Pharmacol 2011 Dec;25(6):734-42.
- Int J Pharm Compd. 2018 Nov-Dec;22(6):516-526
- Int J Clin Pract.2016 Apr;70(4):302-11. doi: 10.1111/ijcp.12790. Epub 2016 Mar 20
- Cancer Prev Res (Phila).2016 Jul;9(7):528-33. doi: 10.1158/1940-6207.CAPR-15-0276.
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